Dott. Pietro Gareri

L’idrossiclorochina è un farmaco antimalarico sintetico derivato dalla 4-amminochinolina; è utilizzato da diversi decenni per il trattamento di alcune malattie reumatiche come l’artrite reumatoide. Un dosaggio compreso tra 3 e 6 mg/peso corporeo/al giorno è considerato terapeutico. Negli individui obesi, il dosaggio deve essere valutato considerando il peso corporeo ideale del paziente.

L’idrossiclorochina può avere effetti negativi sul sistema nervoso centrale come irritabilità, nervosismo, cambiamenti emotivi, incubi e persino vere e proprie psicosi.

Nello studio che abbiamo effettuato è stato valutato il caso di una persona anziana affetta da artrite reumatoide ad esordio in età avanzata, dove l’uso di dosi terapeutiche di idrossiclorochina ha portato alla comparsa di agitazione psicomotoria.

Caso clinico

Il nostro paziente era una donna caucasica di 80 anni affetta da artrite reumatoide dall’età di 78 anni. Era in terapia farmacologica con metotrexato (MTX 10 mg settimanali per via sottocutanea), supplementazione orale di folato (acido folico 5 mg, 24 ore dopo MTX) e basse dosi di corticosteroidi orali (6-metilprednisolone 8 mg/die nelle prime 2 settimane, poi 4 mg/giorno per altre 2 settimane e poi somministrato durante le riacutizzazioni solo per un breve periodo).

Le sue comorbidità erano:

• Ipercolesterolemia familiare (usava pravastatina 20 mg dopo cena);
• Ipertensione (ha usato 5 mg di amlodipina al giorno);
• Ateromasia carotidea non emodinamicamente significativa (ha usato acido acetilsalicilico 100 mg all’ora di pranzo).

Non aveva una storia psichiatrica e nessuna storia familiare di problemi psichiatrici. Dopo 2 anni, l’artrite reumatoide era stabile con un’indice di attività della malattia clinica di 3,1.

La paziente ha chiesto al reumatologo di interrompere l’assunzione per via sottocutanea di metotrexate perché lamentava malessere generale e affaticamento, condizioni che influivano in modo significativo sulla sua qualità di vita.

Questi effetti non sono migliorati passando alla somministrazione orale di metotrexate pertanto è stato proposto alla paziente di assumere una compressa di idrossiclorochina/al giorno (idrossiclorochina 200 mg; 4 mg/ kg/al giorno); il suo peso era di 52 kg e il suo indice di massa corporea era di 20,06 kg/m2. La paziente non ha utilizzato in questo lasso di tempo integratori da banco o compresse a base di erbe.

Dieci giorni dopo l’inizio dell’assunzione di idrossiclorochina la paziente ha sviluppato una significativa agitazione psicomotoria con marcata violenza fisica e verbale nei confronti del suo partner, incluso il lancio di oggetti.

Prima di questo episodio di agitazione non è comparso nessun disturbo del sonno e nessun episodio di ansia, nervosismo o irritabilità. È stato necessario trasportare la paziente al pronto soccorso dell’ospedale della sua città, dove le è stata somministrata mezza fiala di promazina intramuscolare (pari a 25 mg). L’agitazione è cessata in meno di 1 ora e non ci sono state ricadute o sequele. È stata eseguita la risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto che ha mostrato solo una lieve atrofia legata all’età ed è risultata negativa a lesioni vascolari o malattie neoplastiche.

I test di laboratorio erano normali. Poiché non sono stati identificati altri potenziali fattori scatenanti, è stata interrotta la somministrazione di idrossiclorochina. Dopo due settimane dopo poiché non avevamo attribuito l’agitazione all’uso dell’idrossiclorochina e abbiamo consigliato alla paziente di assumere nuovamente il farmaco.

Però dopo due compresse di idrossiclorochina l’agitazione è ricomparsa. L’agitazione è stata trattata con gocce di promazina (15 gocce pari a 30 mg) e l’idrossiclorochina è stata nuovamente interrotta e così l’agitazione è scomparsa. La somministrazione di un placebo non ha provocato la comparsa di agitazione nella paziente. Quando abbiamo applicato la scala Naranjo alla nostra paziente, aveva un punteggio di 9 e questo ha autorizzato la diagnosi di una reazione avversa al farmaco definita (e non casuale).

[L’algoritmo di Naranjo è in realtà una scala di probabilità che consiste in una serie di 10 domande e permette di valutare se la comparsa di un determinato sintomo e/o segno è imputabile o no ad un farmaco che si sta assumendo. Sulla base delle risposte ad ogni singola domanda (Si, No, Non so/Non applicabile) si ottiene un punteggio. Il punteggio totale (somma dei singoli punteggi) assegna una categoria di probabilità (>=9 molto probabile, 5-8 probabile, 1-4 possibile, <1 dubbia)].

Un anno dopo, la paziente non presentava né deterioramento cognitivo né psicosi, senza ulteriori episodi di agitazione. Le capacità cognitive della paziente sono state valutate utilizzando il Mini-Mental State Examination di Folstein et al.

nella versione italiana validata da Magni et al.; il suo punteggio era pari a 26. Al momento della pubblicazione del nostro studio sta assumendo pravastatina, amlodipina e acido acetilsalicilico con piccole dosi di corticosteroidi (4 mg di 6-metilprednisolone o 5 mg di prednisone) secondo necessità. L’artrite reumatoide è stabile e ben controllato (punteggio di attività della malattia di 28 elementi pari a 2,8; punteggio dell’indice di attività della malattia clinica di 3,1).

Discussione

L’idrossiclorochina include la stragrande maggioranza delle prescrizioni per l’artrite reumatoide. È una 4-amminochinolina alchilata. È più polare, meno lipofila e ha più difficoltà a diffondersi attraverso le membrane cellulari rispetto alla clorochina.

L’assorbimento quasi completo dopo una dose orale si verifica entro 2-4 ore ed è relativamente inalterato dall’ingestione concomitante di cibo. La variabilità nell’entità dell’assorbimento porta a differenze nelle concentrazioni dell’idrossiclorochina tra i pazienti contribuendo così alla variabilità nella risposta osservata nella pratica clinica.

L’idrossiclorochina ha un ampio volume di distribuzione a causa dell’esteso sequestro del farmaco da parte dei tessuti. In particolare, è stato riportato un volume plasmatico di distribuzione fino a 44.257 L per l’idrossiclorochina. La disponibilità del farmaco procede in tre fasi: distribuzione dal sangue ai tessuti, equilibrio tra sangue e tessuti e rilascio dai tessuti nel sangue.

Queste fasi hanno rispettivamente un’emivita di 3–8, 40–216 ore e 30–60 giorni. Il valore mediano più comunemente citato per l’emivita di eliminazione terminale è di 40 giorni.

Il metabolismo dell’idrossiclorochina avviene per dealchilazione nel fegato; i due metaboliti più importanti sono la desetilclorochina e la bisdesetilclorochina, che hanno entrambi attività farmacologica e si ritiene che siano tossici all’incirca quanto i composti originari. Il 30-79% di una dose orale di idrossiclorochina viene metabolizzata e il 21-70% viene escreta senza metabolismo. Gli inibitori del citocromo P450 3A4 come ketoconazolo, cimetidina e ciprofloxacina possono aumentare l’emivita dell’idrossiclorochina.

I possibili effetti collaterali neuropsichiatrici indotti dall’ idrossiclorochina dipendono dalla sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. Nel cervello, l’ idrossiclorochina può avere una concentrazione nei tessuti 10-20 volte superiore alla concentrazione plasmatica.

Sono stati ipotizzati diversi meccanismi che spiegano l’insorgenza della psicosi indotta dall’idrossiclorochina.

Ad esempio, l’induzione di uno squilibrio colinergico con riduzione dell’acetilcolina, probabilmente mediata dalla prostaglandina E e dall’interleuchina-1; l’accumulo di rifiuti metabolici e tossici a seguito di disfunzione del lisosoma, dove si accumula l’idrossiclorochina; la sottoregolazione della glicoproteina P a livello della barriera ematoencefalica. Le interazioni farmacologiche (come già accennato) possono rappresentare un meccanismo aggiuntivo. Infine, deve essere considerata la possibilità che possa trattarsi di una reazione avversa al farmaco di tipo idiosincratico.

Altri farmaci antimalarici come la clorochina e la meflochina possono causare effetti collaterali neuropsichiatrici. Ci sono solo pochi casi clinici di psicosi da idrossiclorochina. La nostra paziente ha utilizzato una dose di idrossiclorochina pari a 4 mg/peso corporeo/al giorno; questo dosaggio rientra nel range terapeutico. Nessuna delle tre molecole prese dalla nostra paziente rientrava nelle categorie di farmaci che causano l’interazione con l’idrossiclorochina.

Dall’altra parte l’agitazione psicomotoria non può essere considerata una manifestazione dell’artrite reumatoide nell’anziano; le manifestazioni neurologiche e psichiatriche nel corso dell’artrite reumatoide dipendono principalmente da vasculite, infezioni opportunistiche e aterosclerosi accelerata, tutte condizioni escluse nella nostra paziente. Inoltre l’artrite reumatoide era (al momento dell’introduzione dell’ idrossiclorochina) in attività minima e la nostra paziente non stava assumendo corticosteroidi.

In altri casi clinici riguardanti la relazione tra manifestazioni neuropsichiatriche e terapia con idrossiclorochina, erano presenti alcuni importanti bias, come importanti interazioni farmacocinetiche, un potenziale effetto della malattia reumatica sulle manifestazioni neuropsichiatriche, una storia personale e/o familiare di disturbi psichiatrici. Inoltre, il peso corporeo (reale o ideale) del paziente non è stato sempre riportato o adeguatamente valutato in altri casi clinici.

Conclusioni

L’idrossiclorochina può produrre effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale. Questi effetti collaterali si manifestano solitamente con dosi elevate del farmaco (> 6 mg/peso corporeo/al giorno) o in presenza di elementi favorevoli (interazioni farmacocinetiche, anamnesi psichiatrica personale e familiare, malattia per la quale viene utilizzata l’idrossiclorochina).

La possibilità che l’idrossiclorochina possa causare agitazione psicomotoria in assenza di tali elementi favorevoli non è stata segnalata in precedenti studi clinici. Il nostro studio ha evidenziato che la scomparsa dell’agitazione dopo un intervento farmacologico mirato e l’interruzione dell’idrossiclorochina, la sua ricomparsa in seguito alla reintroduzione del farmaco e il punteggio dell’algoritmo di Naranjo sono sicuramente legati all’esistenza di una relazione causale tra idrossiclorochina e agitazione psicomotoria. Inoltre, un anno dopo l’interruzione dell’ idrossiclorochina, la nostra paziente non presentava ulteriori episodi di agitazione psicomotoria o altre manifestazioni psicotiche e aveva buone prestazioni cognitive.

Possiamo ipotizzare che nelle persone predisposte, per ragioni sconosciute, l’ idrossiclorochina possa esercitare un effetto stimolante sul sistema nervoso centrale con conseguente insorgenza di agitazione che scompare con l’interruzione del farmaco e risponde ai trattamenti sedativi. Le manifestazioni neuropsichiatriche descritte nella nostra paziente potrebbero essere considerate una reazione avversa al farmaco di tipo bizzarro legata all’ipersensibilità dell’ individuo.